מלבד היותו פסל, נודע מיכלאנג'לו גם כצייר, אדריכל ואף כמשורר.
בהיותו בן 20 הגיע לרומא, שם יצר את פסליו הראשונים. אחד המפורסמים שבהם נקרא "פייטה" (רחמים), פסל המדונה המחזיקה בזרועותיה את גופתו של ישו לאחר שהורד מהצלב. בשנת 1501 חזר לפירנצה עקב לחצים מאביו שיתמוך בכלכלת הבית. 4 שנים בילה מיכאלאנג'לו בפירנצה כשהוא כבר פסל ידוע ומבוקש. בעיר פיסל את "דוד", אשר הפך להיות אחד מסמליה של העיר פירנצה.
האפיפיור יוליוס השני הזמין אותו לרומא, בה יצר בין היתר את הפסל משה שהחל לעבוד עליו בשנת 1513 וסיים בשנת 1542. הפסל מוצב כיום בכנסיית סן פייטרו אין וינקולי. מיכלאנג'לו דימה את משה כבעל קרניים בגלל התרגום הלאטיני של התנ"ך אשר טעה בהבנת הפסוק "קרן עור פני משה" (שמות ל"ד פסוק 35).
יצירתו הגדולה והמרשימה ביותר היא ציור הפרסקו בקפלה הסיסטינית (אולם התפילות) בותיקן שברומא, יצירה לה הקדיש 4 וחצי שנים, אותה החל בשנת 1508. תחילה נעזר מיכאלאנג'לו בעוזריו אך עבודתם לא נראתה לעיניו והוא מחק הכול והחל לצייר בעצמו. העבודה הייתה קשה לביצוע. מיכלאנג'לו נאלץ לטפס לתקרת הכנסייה ולצייר את היצירה כשגופו הפוך לפני הקרקע.
מיכלאנג'לו המשיך לצייר ולפסל גם בימי זקנתו ובגיל 72 היה לאדריכל הראשי של כנסיית סן פייטרו ברומא.
מיכאלאנג'לו השפיע על כל הפסלים שבאו אחריו, ביניהם גדולים כמו אוגוסט רודן ואחרים.
במלאת 3000 שנה לכיבוש ירושלים ע"י דוד העניקה לה עיריית פירנצה העתק של הפסל "דוד", במטרה להציבו במוזיאון מגדל דוד. בשל לחץ גופים חרדים ודתיים בעיר, בהיות הפסל ניצב עירום ועריה, נדחתה המחווה הזו על הסף.
